四川大学王天利团队：基于手性肽季鏻盐/碱协同催化实现手性含膦化合物的立体多样性合成

四川大学王天利教授团队基于手性肽季鏻盐和碱协同催化策略，实现了含磷的双手性中心化合物的立体多样性合成，以优异的对映选择性（>99% ee）和非对映选择性（>20:1 dr）分别构建了反式（动力学）和顺式（热力学）含膦双手性中心化合物。机理研究表明，碱原位促进的反式产物到顺式产物的转化是立体专一性的过程（即烯醇负离子的质子化）。

从相同的原料出发得到所有的立体异构体仍然是不对称催化领域的挑战之一。另一方面，含膦化合物由于其独特的生理活性和催化性能，近年来得到了化学家们的广泛关注。目前构建手性含膦化合物主要依赖于C-P键的形成，其中，通过P(Ⅲ) 和 P(V)亲核试剂对不同亲电化合物的不对称加成是最为简单有效的合成策略之一。在有机小分子催化的磷杂迈克尔加成反应中，a,b-不饱和羰基化合物常常作为迈克尔受体参与反应，多数报道的不饱和羰基化合物的a-位置均不带任何取代基，a-位置取代的羰基化合物反应还未见报道（图1A），其难点在于：由于位阻和电子效应影响，这类底物更为惰性，而且将形成两个相邻的手性中心，反应的立体选择性控制更难。这就要求手性催化剂需要同时控制两个手性中心的对映选择性，尤其是a-碳上酸性氢在碱性条件下非常容易发生烯醇互变，这使得该类反应的立体选择性控制更具挑战。

王天利教授团队一直致力于多功能手性肽季鏻盐催化的不对称合成化学研究，该课题组率先开发了一系列新型的手性肽季鏻盐催化剂，并成功应用在多个极富挑战的有机反应中（例如Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 7425；Angew.Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14921；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60，19860；Nat. Common. 2022, 13, 357；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, 20220246；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207334等）。基于上述研究背景，近期该团队基于手性肽季鏻盐催化剂独特的半封闭手性空腔结构，在离子对和氢键协同作用下，通过调控反应体系的碱性，实现高对映选择性的C-P键的构建以及羰基a-位的不对称质子化（图1C）。

图1. 手性肽季鏻盐/碱协同催化实现含膦手性化合物的立体发散性合成

作者首先对反应可能生成的四个立体对映异构体进行了DFT计算研究，发现其动力学产物3a/3a’比热力学产物4a/4a’能量高3.5 kcal/mol，这为实现该反应的立体发散型合成提供了理论基础（图2）。

图2. DFT研究产物4个立体异构体的稳定性

对反应条件进行优化后，作者对底物的普适性进行了考察，分别制备了一系列含磷的双手性中心分子（包含动力学产物和热力学产物）。结果表明：该反应对一系列具有不同电子效应和位阻效应的不饱和环外烯烃以及膦氢化合物都具有很好的普适性，能够以优秀的分离产率，对映选择性和非对映选择性得到目标产物。值得一提的是，在手性动力学产物转化为热力学产物的过程中体现了优秀的立体专一性（图3）。随后，作者对该反应进行了克级规模放大，以优秀的产率、对映选择性和非对映选择性分别制备了四种立体异构产物，并通过单晶衍射确定了其绝对构型。

图3. 底物普适性考察

此外，作者对反应机理进行了研究，探究了手性肽季鏻盐催化剂在动力学产物形成过程中的手性诱导本质、以及碱进一步促进动力学产物立体专一性转化为热力学产物的历程。结果表明：在反应的第一阶段，催化剂的双氢键作用和离子对作用的协同对于动力学产物的立体控制至关重要；对于反应的第二阶段（即碱促进的热力学转化过程），作者开展了实验研究、并进一步通过DFT计算阐述了这一转化过程是热力学驱动历程（生成产物4a的过渡态能量比生成产物3a的过渡态能量低1.9 kcal/mol）（图4）。

图4. 反应机理研究

论文第一作者为四川大学博士生胡慧琳、以及实验助理任小雨，四川大学博士贺佳佳以及苏志珊教授提供DFT合作研究，通讯作者为四川大学王天利教授。详见：Hui-Lin Hu,† XiaoyuRen,† Jiajia He, Lixiang Zhu, Siqiang Fang, Zhishan Su, Tianli Wang.* Sci. China Chem., 2022, DOI: 10.1007/s11426-022-1337-3.

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